Ciencias de la salud

Artculo de revisin

 

Resistencia antibitica en bacilos Gram negativos: Betalactamasas AmpC

 

Antibiotic resistance in Gram negative rods: AmpC beta-lactamases

 

Resistncia a antibiticos em bastonetes Gram negativos: betalactamases AmpC

Jenniffer Elena Quimis-Caarte II
jenniffer.quimis@hotmail.com
https://orcid.org/0000-0001-9659-7777
,Erika Samary Pinto-Nogales III    
epinto095@puce.edu.ec
https://orcid.org/0000-0003-3591-7102
,Ronald Andre Vitonera-Rogel IV    
andreerogel1997@gmail.com
https://orcid.org/0000-0002-5272-5551
,William Antonio Lino-Villacreses V
william.lino@unesum.edu.ec
https://orcid.org/0000-0001-5613-9958
,Jhon Bryan Mina-Ortiz I
mina-ortiz-bryan@hotmail.com 
https://orcid.org/0000-0002-3455-2503
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


Correspondencia: [email protected]

 

 

*Recibido: 28 de mayo del 2021 *Aceptado: 25 de junio del 2021 * Publicado: 02 de julio del 2021

 

       I.            Licenciado en Laboratorio Clnico, Universidad Estatal del Sur de Manab, Jipijapa, Ecuador.

    II.            Licenciado en Laboratorio Clnico, Universidad Estatal del Sur de Manab, Jipijapa, Ecuador.

III.            Licenciada en Ciencias Biolgicas, Pontificia Universidad Catlica del Ecuador, Ecuador.

IV.            Mdico Veterinario Zootecnista, Universidad Tcnica de Machala, Ecuador.

    V.            Magster en Anlisis Biolgico y Diagnostico de Laboratorio, Licenciado en Laboratorio Clnico, Universidad Estatal del Sur de Manab, Jipijapa, Ecuador.

 

 

 

 

 

 

Resumen

Introduccin: las betalactamasas son enzimas que se encuentran localizadas en el espacio periplsmico de la pared celular bacteriana. Existen varios tipos de estas enzimas, una de ellas son las betalactamasas tipo AmpC que se encuentran de manera natural en algunas bacterias mientras que en otras son codificadas por plsmidos.

Objetivo: realizar una revisin actualizada sobre el mecanismo de resistencia de betalactamasas tipo AmpC tanto a nivel nacional como internacional incluyendo temas como diagnstico, tratamiento, prevencin y otros temas enfocados a la resistencia a los antibiticos.

Mtodos: se realiz una recopilacin bibliogrfica sobre el mecanismo de resistencia de betalactamasas tipo AmpC. Para esto se seleccionaron artculos originales y de revisin con un tiempo menor a 5 aos referente al ao actual disponibles en las diferentes bases de datos como Pubmed, SciELO, Google Acadmico, Elsevier, Springer link y en los sitios web de la Organizacin Mundial de la salud (OMS), Organizacin Panamericana de la Salud (OPS), Ministerio de Salud Pblica (MSP).

Resultados: se analiz y argument la informacin seleccionada de los artculos sujetos a revisin, esto se llev a cabo bajo un enfoque integrador desde las metodologas de deteccin fenotpicas actuales hasta las alternativas teraputicas disponibles. Adems, se expuso la posicin de Ecuador y otros pases del continente contra la lucha en la resistencia a los antimicrobianos.

Conclusin: el mecanismo de resistencia AmpC plasmdica est adquiriendo cada vez mayor importancia desde el punto clnico y epidemiolgico, especialmente cuando se asocia con otros mecanismos de resistencia, a razn de este problema las opciones teraputicas disminuyen con el pasar de los aos. Gracias a las investigaciones actuales se estn desarrollando nuevos antibiticos con la finalidad de contrarrestar los mecanismos de resistencia emergentes, asegurando mayores alternativas teraputicas para las futuras generaciones.

Palabras claves: Betalactamasas; betalactamasa AmpC y resistencia antimicrobiana.

Abstract

Introduction: beta-lactamases are enzymes that are located at the periplasmic space of the bacterial cell wall. There are several types of these enzymes, and one of those are AmpC-type beta-lactamases that can be found naturally in some bacteria while in others they are coded by plasmids.

Objective: to carry out an updated review on the resistance mechanism of AmpC-type beta-lactamases both nationally and internationally, including topics such as diagnosis, treatment, prevention and other topics focused on resistance to antibiotics.

Methods: a bibliographic recompilation was carried about the AmC-type beta-lactamases resistance mechanism. Orginal and review articles were selected from a time period of less than 5 years relative to the current year and available at different databases such as Pubmed, SciELO, Google Scholar, Elsevier, Springer link and in the websites of the World Health Organization (WHO), Pan American Health Organization (PAHO), Ministry of Public Health (MSP).

Results: the selected information from the articles was analyzed and discussed, this was carried out under an integrative approach from current phenotypic detection methodologies to available therapeutic alternatives. In addition, we presented the position of Ecuador and other countries of the continent against the fight on antimicrobial resistance.

Conclusion: the plasmid AmpC resistance mechanism is acquiring increasing importance from the clinical and epidemiological point of view, especially when it is associated with other resistance mechanisms. Due to this problem, the therapeutic options diminish over the years. Thanks to current research, new antibiotics are being developed in order to counteract emerging resistance mechanisms, ensuring greater therapeutic alternatives for future generations.

Keywords: Beta-lactamases; AmpC beta-lactamase and antimicrobial resistance.

 

Resumo

Introduo: as beta-lactamases so enzimas localizadas no espao periplasmtico da parede celular bacteriana. Existem vrios tipos dessas enzimas, uma delas so as beta-lactamases do tipo AmpC, que so encontradas naturalmente em algumas bactrias, enquanto em outras so codificadas por plasmdeos.

Objetivo: realizar uma reviso atualizada sobre o mecanismo de resistncia das beta-lactamases do tipo AmpC em mbito nacional e internacional, incluindo temas como diagnstico, tratamento, preveno e outros temas voltados resistncia a antibiticos.

Mtodos: foi realizada uma compilao bibliogrfica sobre o mecanismo de resistncia das beta-lactamases do tipo AmpC. Para tanto, foram selecionados artigos originais e de reviso com tempo inferior a 5 anos referentes ao ano corrente, disponveis nas diferentes bases de dados Pubmed, SciELO, Google Academic, Elsevier, Springer link e nos sites da Organizao Mundial de a sade (OMS), Organizao Pan-Americana da Sade (OPAS), Ministrio da Sade Pblica (MSP).

Resultados: foram analisadas e discutidas as informaes selecionadas dos artigos objeto de reviso, realizadas sob uma abordagem integrativa das atuais metodologias de deteco fenotpica s alternativas teraputicas disponveis. Alm disso, foi apresentada a posio do Equador e de outros pases do continente na luta contra a resistncia antimicrobiana.

Concluso: o mecanismo de resistncia do plasmdeo AmpC vem adquirindo importncia crescente do ponto de vista clnico e epidemiolgico, principalmente quando associado a outros mecanismos de resistncia, devido a esse problema as opes teraputicas diminuem com o passar dos anos. Graas s pesquisas atuais, novos antibiticos esto sendo desenvolvidos a fim de neutralizar os mecanismos de resistncia emergentes, garantindo maiores alternativas teraputicas para as geraes futuras.

Palavras-chave: Betalactamases; AmpC beta-lactamase e resistncia antimicrobiana.

 

Introduccin

Las betalactamasas son enzimas que se encuentran en el espacio periplsmico de la pared celular bacteriana. Tienen la capacidad de destruir el anillo betalactmico antes de que el antibitico alcance su punto de unin con la protena fijadora de penicilina (PBPs), impidiendo la accin del antibitico. Dichas enzimas son utilizadas por diversas bacterias para competir con otros microorganismos. Adems, pueden ser codificadas de manera cromosmica por algunas bacterias, a travs de la transmisin horizontal del material gentico (integrones) o insertados como transposones y plsmidos, siendo el ltimo mayormente utilizado por su fcil diseminacin (1,2,3).

La primera betalactamasa plasmdica indistinta de la enzima AmpC de Escherichia coli (E. coli) en una cepa de Proteus mirabilis fue Bobrowski y col. (4), durante el ao 1976 los estudios moleculares no pudieron llevarse a cabo por la prdida del plsmido original. Aos ms tarde Bauernfeind y col. (5), describieron una cepa con origen de Corea del Sur que posea la capacidad de transferir resistencia a cefoxitina, cefotetn, penicilinas, oximinocefalosporinas y monobactams desde Klebsiella pneumoniae (k. pneumoniae) a E. coli. En base a las investigaciones anteriores pudo ser identificada la primera AmpC de localizacin plasmdica por Papanicolau y col. (6), donde denotaron la resistencia transmisible a α-metoxi y oximino-β-lactmicos mediada por la enzima blaMir-1, con propiedades qumicas propias de betalactamasas tipo 1 y con homologa con el gen ampC de Enterobacter cloacae.

Las AmpC se encuentran frecuentemente codificadas a nivel cromosmico (gen ampC) en varios gneros bacterianos conocidos con el acrnimo de AMPCES (Aeromonas spp., Morganella spp., Providencia spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Serratia marcences) tambin, es comn encontrar este mecanismo de resistencia en bacterias no productoras de AmpC como Salmonella spp., E. coli, Klebsiella spp., y bacilos no fermentadores de importancia clnica como Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) cuya resistencia es codificada por plsmidos. La resistencia se basa en la capacidad hidroltica de penicilinas, cefalosporinas de primera a tercera generacin y aztreonam exceptuando las cefalosporinas de cuarta generacin y carbapenmicos, adems no son inhibidas por inhibidores de betalactamasas (cido clavulnico y ampicilina-sulbactam) con la posible excepcin de piperacilina-tazobactam (7, 8,9,10).

Los antibiticos betalactmicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenmicos, monobactams e inhibidores de penicilinasas) constituyen el principal grupo de frmacos antibacterianos siendo frecuentemente utilizados en la prctica mdica para el tratamiento de infecciones bacterianas. Se caracterizan por inhibir la sntesis de la pared celular bacteriana provocando un efecto autoltico. Como consecuencia ocurre la destruccin de la pared celular bacteriana debido a la inhibicin de la ltima etapa de sntesis del peptidoglucano. Sin embargo, la accin de los frmacos requiere que el microorganismo se encuentre en fase de multiplicacin donde se sintetiza la pared celular, otra forma de accin es la activacin de la autolisina bacteriana endgena que destruye el peptidoglicano (11,12).

Las betalactamasas AmpC pueden codificar de manera intrnseca el cromosoma bacteriano de algunas especies de Enterobacterias bajo determinadas circunstancias con la capacidad de hiperproducirse e hiperexpresarse. Algunas cepas de E. coli o Shigella spp., son intrnsecamente constitutivas y se expresan en bajo nivel de manera continua. Pese a esto la localizacin de los genes no solo puede ser cromosmica (cAmpC) tambin pueden ser plasmdicas (pAmpC). Independientemente de lo anterior, las Enterobacterias pueden expresar ambos genes a razn de la presencia genes codificadores de betalactamasas en plsmidos conjugativos o movilizables (13, 14,15).

El objetivo del presente trabajo es dar a conocer el mecanismo de resistencia de betalactamasas tipo AmpC tanto a nivel nacional como internacional incluyendo temas como diagnstico, tratamiento, prevencin y otros temas enfocados a la resistencia a los antibiticos.

 

Mtodos

La informacin se obtuvo a partir de diferentes bases de datos como Pubmed, SciELO, Google Acadmico, Elsevier, Springer Link y en los sitios web de OMS, OPS, MSP. La bsqueda se bas en diferentes aspectos involucrados en los mecanismos de resistencia, especialmente bacterias productoras de betalactamasas tipo AmpC donde se realza temas como diagnstico, tratamiento y prevencin.

Se investigaron artculos originales y de revisin publicados en un periodo menor a 5 aos referente al ao actual, exceptuando casos de informacin histrica con mayor tiempo de antigedad, tambin se hizo uso de palabras claves relacionadas con la temtica tanto espaol e ingls como: betalactamasas, betalactamasa AmpC y resistencia antimicrobiana. Una vez seleccionados los artculos se procedi con la lectura y anlisis crtico de la informacin para luego continuar con la redaccin y argumentacin de los documentos.

 

Desarrollo

Clasificacin

En 1980 Ambler clasific a las betalactamasas segn su estructura teniendo en cuenta la interaccin enzima-sustrato y secuencias de aminocidos, resultando 4 clases: A, B, C (AmpC) Y D. Las clases A, C, y D constituyen a las serin-enzimas caracterizadas por la presencia obligada de una serina en el sitio activo mediada por la hidrlisis, las de clase B tienen una o dos molculas de zinc asociadas al sitio activo llamadas metalobetalactamasas. Estas enzimas tienen accin directamente en los grupos carbonilo y amida de la mayora de betalactmicos exceptuando los monobactmicos a travs de las molculas de zinc (16,17).

En el ao 1989 Karen Bush estableci una clasificacin funcional de las betalactamasas, posteriormente en el 1995 surgi otra clasificacin por Bush-Jacoby-Mideros. Finalmente, fue actualizada en el 2010 donde consideraron aspectos como pesos moleculares, puntos isoelctricos, perfiles de sustratos y capacidad de ser inhibidas por inhibidores de cido clavulnico, tazobactam y EDTA (18,19).

Las AmpC son serin-betalactamasas pertenecientes al grupo 1 de acuerdo a la categorizacin de Bush-Jacoby-Mideros. Tambin son conocidas como cefalosporinasas, pese a que su espectro de accin hidroltica no incluye nicamente cefalosporinas. Existen ciertas Enterobacterias que poseen el gen de forma natural (descritas anteriormente) por naturaleza cromosmica inducible. Por consiguiente, existen AmpC de codificacin plasmdica que pueden ser inducibles o no (20,18).

La clasificacin segn la localizacin y expresin del gen ampC cromosmico inducible se produce en bajos niveles de forma natural aumentando la sntesis en presencia de inductores y AmpC cromosmicas no inducibles (constitutivas) con expresin a niveles muy bajos sin mostrar resistencia. Existen ocasiones de hiperproduccin con resistencia a todos los betalactmicos a excepcin de cefalosporinas de cuarta generacin y carbapenmicos; un ejemplo representativo de este mecanismo es la E. coli (21, 22,23).

Los genes que codificadores de betalactamasas AmpC adquiridas o plasmdicas confieren el mismo patrn de resistencia que el de la hiperproduccin de AmpC cromosmicas, entre las cuales se han descrito CMY, ACT, FOX, MOX, DHA, MIR, ACC, CFE y LAT, por otra parte, investigaciones han podido describir AmpC de espectro extendido por su ampliacin de hidrlisis a cefalosporinas de cuarta generacin como resultado de sustituciones, inserciones o deleciones aminoacdicas en seis regiones de la enzima (24,25).

 

Mecanismo de resistencia

Los genes codificados cromosmicamente pueden inducirse dentro del entorno apropiado. Por lo general la protena reguladora ampR reduce la expresin de betalactamasas AmpC a muy bajos niveles, ciertos betalactmicos tienen la propiedad de inducir la degradacin de productos de la pared celular (N-acetilglucosamina-1,6-anhidro-Oligopptidos del cido N-acetilmurmico). Los pptidos suelen acumularse y compiten de manera simultnea con los difosfatos de uridina (UDP)-Nacetilmurmico cidos pptidos para luego unirse a ampR el cual es el regulador negativo de ampC (26,27).

Con la reduccin del UDP-N-acetilmurmico el cido pptido se une al ampR para la posterior conformacin de cambios que inhabilita su funcin, aumentando la produccin de enzimas AmpC. Una segunda protena de reciclaje ampD es responsable de la escisin de residuos de la degradacin de productos provenientes de la pared celular, reduciendo la habilidad de enlazamiento de ampR con moderada disponibilidad de reciclaje en las vas de sntesis de pared celular (28).

Los trasportadores de oligopptidos de ampG involucrados en el reciclaje de peptidoglucano y regulacin de AmpC dentro del citosol aumentan las concentraciones de degradacin de productos, donde ampD no puede soportar todos los pptidos. Esto da origen a la unin de estos productos a ampR, como consecuencia disminuye la represin de ampR con posterior aumento de la transcripcin de genes ampC (29).

Despus de la exposicin betalactmicos cesan los niveles de produccin AmpC que generalmente se encuentran en lnea de base. Sin embargo, si llegan a ocurrir mutaciones en los genes reguladores (ampD, ampR, ampG) surge una desrepresin que puede resultar en una transcripcin excesiva de genes ampC incluso en ausencia de betalactmicos. La expresin de AmpC de alto nivel (hiperexpresin) parece conferir al microorganismo la capacidad de protenasde degradacin, a pesar de esto, ante un estmulo persistente (exposicin a betalactmicos) este fenotipo puede mantenerse estable (30,31).

 

Sistema de represin y expresin

Las bacterias que poseen el gen ampC contienen un complejo sistema molecular regulador de la expresin. Este se encuentra relacionado ntimamente con el reciclaje del peptidoglicano, cuyo proceso comienza cuando los productos de degradacin de la pared anhidromuropptidos (1, 6 amp) logran ingresar al citoplasma bacteriano a travs de una permeasa transmembrana denominada ampG (32).

Estos productos de degradacin actan como molculas seal del activador transcripcional ampR, el cual tiene la capacidad de unirse al 1, 6 amp con la finalidad de inducir la expresin del gen ampC, dando origen a la enzima AmpC que aplicar su accin hidroltica sobre los betalactmicos (33).

El sistema de represin se especializa en la divisin de los 1, 6 amp por la enzima ampD, amidasa citoplasmtica codificada por el gen ampD, hasta cido 1, 6 anhidromurmico y pptidos. Los pptidos son procesados hasta tripptidos que son reusados en la formacin del precursor de la pared celular UDP-N-acetilmuramilpentapptido. En la etapa de unin con el activador transcripcional ampR bloquea la accin de represin de la transcripcin del gen ampC, otro gen involucrado es el ampE, el cual funciona en forma conjunta con ampD formando el opern ampDE que codifica una protena de la membrana requerida para la induccin (34,30).

 

Activadores de la hiperexpresin AmpC

Los antibiticos conocidos como potentes inductores de las vas de produccin AmpC incluyen a las aminopenicilinas, amoxicilina-clavulnico y cefamicinas. Gracias a los productores comunes de AmpC como E. cloacae, C. freudii y S. marcescens pueden hidrolizar fcilmente, incluso a niveles basales de expresin AmpC por ser intrnsecamente resistente a los inductores antes mencionados (10).

Piperacilina-tazobactam (TZP), aztreonam y espectro extendido (cefalosporinas de tercera generacin), estas ltimas tienen capacidad inductora dbil de hiperproduccin AmpC, pero puede hidrolizar si se produce suficientes betalactamasas que se traduce como un aumento de las concentraciones inhibitorias mnimas especificas del frmaco (35).

Cefepima tiene la ventaja de ser un inductor dbil mientras resiste la hidrlisis por betalactamasas AmpC debido a la formacin de un complejo estable de acilo enzima. En cambio, imipenem es un potente inductor de la produccin AmpC permaneciendo estable frente a la hidrlisis a travs de la formacin de un complejo enzimtico de acilo respectivamente (36).

La actividad de cefepima y carbapenmicos se aproxima al 100 % frente a los aislamientos de microorganismos productores de AmpC en ausencia de otras enzimas relevantes de betalactamasas como la coproduccin de BLEE, carbapenemasas, entre otros (10).

 

Epidemiologa

Las infecciones por este tipo de betalactamasas se encuentran diseminadas por todo el mundo causando infecciones principalmente en vas urinarias. A continuacin, se denotarn algunos casos ocurridos alrededor del planeta.

En el continente americano es comn identificar dicha enzima tanto en humanos como animales de granja. En estudios realizados en Ecuador se lograron aislar cepas de E. coli de pollos broiler donde identificaron niveles altos de resistencia (>70 %) evidencindose principalmente resistencia a betalactmicos entre las otras familias de antibiticos (37).

Por otro lado, en otro estudio en Ecuador identific 40 cepas de E. coli provenientes de muestras de orina donde el 15 % corresponda a cepas productoras de betalactamasas de espectro extendido y 5 % a cepas de betalactamasas tipo AmpC, con mayor prevalencia en mujeres de 51 a 60 aos de edad (38).

Adicionalmente, en una investigacin sobre el anlisis de expresin en P. aeruginosa resistente a los betalactmicos en un hospital de tercer nivel en Ecuador, se identific expresin cromosomal de betalactamasas tipo AmpC que otorga la capacidad de resistencia a cefalosporinas con ceftazidima (36.6 %) y tazobactam (48.7 %) con mecanismo de sobreexpresin AmpC. Sin embargo, la resistencia a aztreonam fue (53.7 %) que podra indicar una hiperproduccin AmpC (39).

En Colombia tambin se ha logrado asilar microorganismos con resistencia a los betalactmicos con rangos moderados del 40 % de deteccin para betalactamasas tipo AmpC en granjas de cerdos. Siendo E. coli el de mayor prevalencia entre los dems microorganismos aislados, no evidencindose grmenes con capacidad de resistencia a los carbapenmicos (40).

Un estudio realizado en Per se enfoc en la bsqueda de deteccin fenotpica de resistencia ACCSuT, BLEE y AmpC en cepas de Salmonella entrica aisladas de infecciones en animales. Se logr identificar que el 80 % present multidrogorresistencia a tres o ms familias de antibiticos con 2 % para ACCSuT, 2 % BLEE y 2 % para betalactamasas tipo AmpC (41).

Otro estudio realizado en el Hospital Universitario de Piura, Per identificaron un 2.16 % de frecuencia de infeccin por Enterobacterias productoras de betalactamasas tipo AmpC y 14.39 % para betalactamasas de Espectro Extendido (BLEE) con mayor prevalencia de K. peumoniae seguido de E. coli (42).

Una investigacin llevada a cabo en un Hospital de Ayacucho, Per determinaron la prevalencia de bacterias BLEE y AmpC en los pacientes hospitalizados, donde se procesaron 2728 muestras de las cuales 474 fueron positivas, con mayor frecuencia en K. peumoniae (87 %) y E. coli (75 %) con respecto a otras bacterias uropatgenas. Es importante mencionar que la mayor parte de los pacientes utilizaban sondas urinarias con varios das de hospitalizacin, dando como resultado mayor prevalencia en E. coli productora de betalactamasas tipo AmpC (43).

Una investigacin realizada en Estados Unidos recalca la importancia de la toma de decisiones durante infecciones de microorganismos productores de AmpC, especialmente de patgenos problemticos como Enterobacter spp. Por esta razn recomiendan ptimas estrategias de administracin de frmacos, medidas de control y monitoreo constante de la evolucin clnica del paciente (44).

La mayor parte de las investigaciones sobre esta temtica esta focalizadas en el continente europeo, como ejemplo esta una investigacin realizada en Pases Bajos donde expresan preocupacin por E. coli productora de BLEE/pAmpC en corrales de caballos y de aves, debido a la alta trasmisin dentro del rebao, por ello fue necesario intervenir con medidas de higiene en el rea de empollamiento y en los vehculos transportadores (45).

Otros investigadores en Alemania indagaron la calidad de mutacin especfica en especies que poseen el gen ampC dentro de la familia de las Enterobacterias con AmpC inducible, donde manifiestan que piperacilina/tazobactam podra ser una gran alternativa teraputica contra Serratia spp., Providencia spp., y M. morganii, en conjunto con el control riguroso del paciente (46).

Otro estudio realizado en los Hospitales de Estonia, Lituania, Letonia y Noruega se enfocaron en la epidemiologa fenotpica y molecular de E. coli productora de BLEE, AmpC y Carbapenemasas. La prevalencia de cepas E. Coli productora de BLEE fue 85 % constituidos por los siguientes genes (blaCTX-M, blaTEM-29, blaTEM-71), AmpC (blaCMY-59, blaACT-12/-15/-20, blaESC-6, blaFEC-1, blaDHA-1) y Carbapenemasas (blaNDM-1) (47).

En el continente asitico, especficamente en China, compararon la efectividad de la tetraciclina contra los genes de resistencia de betalactamasas AmpC procedentes de aguas residuales. La cantidad entre los genes de bombas eflujo y AmpC mostraron correlacin significativa (r2 = 0.717, p < 0.01), por ende, el tratamiento de desinfeccin de tanques se constituye por varias fases de esterilizacin contra la eliminacin de genes de resistencia, estos procesos se complementan con la desinfeccin ultravioleta envs del tratamiento con cloro (48).

En Arabia Saudita caracterizaron los patrones de resistencia de manera fenotpica en bacterias Gram negativas productoras de BLEE y AmpC procedentes de muestras hospitalarias. Los hallazgos mostraron alta prevalencia de patrones de resistencia en ambos casos, la tasa de resistencia de bacterias productoras BLEE de las no BLEE fue cefalosporinas (p < 0.001), ciprofloxacino (p = 0.002) y trimetoprima/sulfametoxazol (p < 0.001), seguidamente la correlacin fue significativa (p < 0.05) en productores de betalactamasas AmpC de los no productores para todos los antibiticos (49).

Un estudio realizado en Corea del Sur caracteriz de manera molecular cepas de E. coli productoras de BLEE y AmpC procedentes de muestras fecales de animales saludables que convivan con humanos, notablemente la cepa de E. coli ST405 aislada a travs de PCR multiplex prevaleci el gen blaCMY-2 entre los animales de compaas y humanos, indicando colonizacin compartida de produccin de BLEE/AmpC (50).

Varios pases del continente africano han realizado investigaciones sobre este tipo de betalactamasas, un estudio de Sudfrica caracteriz de forma molecular y fenotpica las Enterobacterias productoras de BLEE y AmpC procedentes de espinacas. Las bacterias con mayor prevalencia fueron Serratia fonticla (45.86 %), E. coli (20.83 %) y K. pneumoniae (18.75 %), alrededor del 81.36 % de microorganismos aislados fueron confirmados fenotpicamente como productores de BLEE/AmpC. En la identificacin genotpica fueron prevalentes los genes CTX-M, TEM y SHV para BLEE, mientras para AmpC fue el tipo CIT mediado nicamente por plsmidos (51).

En Etiopa analizaron la produccin de BLEE y AmpC de bacilos Gram negativos aislados de muestras clnicas hospitalarias, los resultados mostraron que E. coli (66.0 %) fue el germen mayor aislado seguido de K. pneumoniae (12.1 %), en general la produccin de BLEE fue de (38.8 %) y AmpC (2.4 %). Los antibiticos con mayor resistencia fueron ampicilina (75.4 %), amoxicilina/cido clavulnico (64.0 %) y trimetoprima/sulfametoxazol (55. 6 %) (52).

Una investigacin en Egipto estudi la prevalencia y caractersticas moleculares de BLEE y AmpC en cepas de Enterobacterias aisladas de infecciones del tracto urinario, el tipo de betalactamasas ms frecuente fue BLEE, por otra parte la mayor cantidad de deteccin fue blaCTX-M (blaCTX-M-15, blaCTX-M-1, blaCTX-M-8 y blaCTX-M-2), blaTEM, tambin fueron detectados microorganismos que albergaban genes blaCTX-M en combinacin de blaTEM o blaSHV. Mientras para AmpC fue ms prevalente el gen DHA, seguido de CIT y MOX respectivamente (53).

En el continente ocenico, principalmente en Australia fueron investigados los factores de riesgos para la produccin de AmpC en cepas de E. coli causantes de bacteriemia, la investigacin fue realizada en un periodo de 3 aos en pacientes internados en la unidad de cuidados intensivos con reciente uso de antibiticos menor a tres meses y presencia de comorbilidades (diabetes tipo 2 e insuficiencia renal). La prevalencia de produccin AmpC fue relativamente baja, mientras que el mayor factor de riesgo fue el uso de antibiticos previo a procedimientos quirrgicos y largas estancias hospitalarias (54).

En Nueva Zelanda fue estudiado el trasporte de BLEE y AmpC en cepas de E. coli productoras de betalactamasas en humanos y mascotas de compaa, los resultados mostraron que E. coli es el mayor responsable de multidrogorresistencia (MDR) en ciudadanos neozelandeses principalmente causando infecciones en el tracto urinario. Dentro de la secuencia genmica de cepas de E. coli analizadas (125), del total de 11 hogares estudiados, 7 de ellos resultaron tener la misma cepa productora de BLEE/AmpC indicando que la transmisin dentro del hogar puede contribuir a la diseminacin comunitaria de mecanismos de resistencia (55).

 

Diagnstico

Los mtodos de laboratorio para confirmar la existencia de una AmpC plasmdica pueden ser fenotpicos o genotpicos en este artculo se darn a conocer los ms utilizados.

 

Mtodos fenotpicos

Deteccin de la actividad AmpC sobre extractos enzimticos

Test AmpC: consiste en el uso de Tris-EDTA como permeabilizador de la pared celular bacteriana con la finalidad de liberar la betalactamasa al medio externo, los discos con preparados en el laboratorio con 20 μl de una mezcla 1:1 de Tris-EDTA 100x y solucin salina fisiolgica estril (SSFE) sobre discos de papel filtro esterilizados. Una vez culminado el tiempo de preparacin se dejan secar para luego guardarlos en refrigeracin, posteriormente se inocula una placa con agar Mueller-Hinton con la cepa ATCC 25922 de E. coli, los discos preparados anteriormente se rehidratan con 20 μl de SSFE y se le aplican colonias de la cepa en estudio (56).

Seguidamente se agrega un disco de cefoxitina (30 μg) de forma adyacente a los discos AmpC sin tocar el borde del mismo, despus de la incubacin a 35 C aparecer una zona de distorsin correspondiente al halo de inhibicin de cefoxitina como indicativo de inactivacin enzimtica de la cefoxitina, en otras palabras, presencia de la enzima AmpC, de no existir dicho fenmeno significar ausencia de la enzima AmpC (56).

Test tridimensional: es una adaptacin del test modificado de Hodge, su procedimiento consiste em inocular una cepa ATCC 25922 de E. coli sobre una placa de agar Muller-Hinton donde se agregar un disco de cefoxitina (30 μg), luego se realizar un corte mediante el uso de un bistur sobre el agar de manera que se origine una ranura de 5 mm desde el borde del antibitico hacia el exterior en direccin radial. Posteriormente se aadir 30 μl de suspensin bacteriana en la ranura para luego ser incubado por 24 horas a 35 C, es importante sealar con la utilizacin de este mtodo puede limitarse la deteccin de algunas enzimas tipo CMY-2 y DHA-1 (57).

 

 

Evaluacin de efectos producidos por inhibidores AmpC

Inhibicin mediada por cloxacilina: consiste en inocular la cepa en estudio sobre una placa de agar Mueller-Hinton para luego agregar discos de ceftazidima (30 μg) y cefotaxima (30 μg) a lado del disco de cloxacilina (500 μg) con una distancia de 25 mm centro-centro. El resultado se interpretar como positiva para la produccin de enzima AmpC si existe aumento del halo de inhibicin de las cefalosporinas adyacentes a la cloxacilina. Otra manera de utilizar la cloxacilina es con el mtodo de E-test mediante una tira que contiene cefotetn/cefotetn ms cloxacilina, considerndose positivo con la reduccin de al menos 3 diluciones de la concentracin mnima inhibitoria (CIM) en presencia de cloxacilina (58,59).

Inhibicin mediada por cido fenil bornico (AFB): consiste en utilizar discos de cefotetn (30μg) solos y suplementados con 20μl de una solucin de AFB (400μg), luego se inocula la cepa en estudio sobre una placa de agar Mueller-Hinton para luego agregar los discos de cefotetn. El resultado ser positivo si el halo de inhibicin del disco con presencia de AFB es mayor o igual a 5 mm en comparacin con el disco que no contenga este inhibidor. Otra forma de utilizar este inhibidor es con la tcnica de sinergia de doble disco, se basa en la inoculacin de la cepa problema, luego se colocar un disco de AFB (300μg), seguidamente de manera adyacente los discos de cefotaxima (30μg) y ceftazidima (30μg) con una distancia de 18 mm. Posterior a la incubacin se observar resultado positivo debido a la distorsin del halo de inhibicin de una o ambas cefalosporinas en las proximidades del disco de AFB (60,61).

 

Otros mtodos

Aproximacin de disco: consiste en realizar un antibiograma convencional (manual) para luego aadir un antimicrobiano inductor (cefoxitina, imipenem, entre otros) a una distancia de 27 mm centro-centro de discos de cefamandol, ceftazidima, ceftriazona o cefotaxima (antimicrobiano testigo o sustrato). El resultado ser positivo para una betalactamasa inducible si se logra observar un halo de inhibicin truncado del antimicrobiano revelador (62).

Varios investigadores han llevado a cabo este mtodo con el uso de combinaciones inductor-sustrato como: cefoxitina-piperacilina, imipenem-ceftazidima, imipenem-piperacilina/tazobactam e imipenem-cefoxitina, siendo de mayor sensibilidad y especificidad la combinacin de imipenem-piperacilina/tazobactam (62).

 

Mtodos moleculares

Los mtodos fenotpicos descritos anteriormente poseen limitaciones al no permitir distinguir entre las familias AmpC, es por este motivo que el mtodo Gold Standard para la deteccin de AmpC plasmdicas es la PCR multiplex que posee la capacidad de identificar todas las familias de genes ampC y microrganismos AmpC plasmdicas con AmpC cromosmicas expresado a bajo nivel (63,64).

 

Tratamiento

En la actualidad la presencia de bacterias con produccin de AmpC plasmdicas es cada vez comn por lo que la eleccin teraputica se encuentra limitada para un tratamiento oportuno. Adems, los genes encargados de la codificacin de estas enzimas se encuentran localizados en plsmidos por lo que no es de admirarse que emerjan genes de resistencias en las diferentes familias de antibiticos a continuacin, se enlistarn las alternativas teraputicas disponibles:

Cefepima: es una cefalosporina de cuarta generacin con capacidad inductora de las betalactamasas AmpC, elevada afinidad por los PBPs y rpida penetracin de la membrana externa en las bacterias Gram negativas. La existencia de variantes de pAmpC de espectro extendido, ESAC y el espectro comn de las enzimas AmpC pueden hidrolizar en algunas ocasiones este antibitico. Estudios han sealado que el efecto del inculo reduce considerablemente la actividad farmacolgica en cepas de K. pneumoniae productoras de pAmpC limitando su accin en infecciones graves (osteomielitis y neumona) (65,66).

Carbapenmicos: son antimicrobianos con abundante actividad intrnseca y mayor estabilidad contra betalactamasas en especial con microrganismo productores de pAmpC a excepcin de cepas portadoras de la variante blaCMY-10, caracterizada por hidrolizar carbapenmicos, sin embargo, las alteraciones en la permeabilidad de la membrana pueden modificar considerablemente el perfil comn de sensibilidad conferido por genes de ampC plasmdicas. Pese a esto varios estudios han demostrado la resistencia a esta familia debido a la modificacin de la permeabilidad de protenas de membrana en bacterias aisladas productoras de blaACT-1, CMY-4, CMY-2, DHA-1 (67).

Tigeciclina: es un antibitico de amplio espectro bacteriosttico introducido en la familia de las glicilciclinas, su estructura es similar a las tetraciclinas con capacidad de inhibir la sntesis proteica por unin a la subunidad del ribosoma bacteriano 30s. La actividad farmacolgica incluye a Enterobacterias productoras de betalactamasas como BLEE, AmpC y carbapenemasas. Un estudio demostr la eficacia de la tigeciclina de 99% frente a una cepa de E. coli hiperproductora de AmpC por lo que podra considerarse como alternativa clave teraputica para este tipo de betalactamasas (68).

Aminoglucsidos: son un grupo de antibiticos bactericidas con capacidad de inhibir el crecimiento bacteriano debido a la accin directa sobre el ribosoma e infiltracin de la membrana externa de la pared celular bacteriana. El uso como monoterapia no es recomendado para estos casos por lo que su asociacin con betalactmicos u otras familias han demostrado ser eficaces in vitro. Algunas bacterias productoras de betalactamasas resultaron ser sensibles a la gentamicina en combinacin con tigeciclina, especialmente aquellas productoras de KPC (69).

Fosfomicina: es un antibitico de amplio espectro con accin sobre la sntesis de la pared celular bacteriana usado comnmente en infecciones urinarias no complicadas en casos de resistencia bacteriana de tipo BLEE y AmpC, demostrando altos niveles de evolucin teraputica a travs de la terapia combinada hacia Enterobacterias multirresistentes (70).

Colistina: Es un antibitico polimixina con alta efectividad bactericida contra bacilos Gram negativos multirresistentes, su capacidad se basa en la penetracin de la membrana plasmtica y cambio de permeabilidad. Es una opcin recomendable para bacterias productoras de KPC, sin embargo, su uso es limitado y especfico por los altos niveles de nefrotoxicidad (71).

 

Nuevos antibiticos

Ceftazidima/avibactam: es una combinacin de una cefalosporina de tercera generacin y un inhibidor de betalactamasas para ampliar el espectro y actividad antibacteriana. Su mecanismo de accin consiste en la inhibicin de la sntesis de peptidoglicano de la pared celular mediante la unin de PBPs lo cual conlleva a la muerte y lisis bacteriana, es recomendable contra bacterias productoras de AmpC, KPC y OXA-48 de manera parcial pero no para metalobetalactamasas (72).

Vaborbatam/meropenem: Es el primer inhibidor de carbapenem/betalactamasas aprobado en Estados Unidos para pacientes con infecciones complicadas del tracto urinario, vaborbactam es un inhibidor potente de carbapenemasas serina clase A, en combinacin con el efecto antibacteriano de meropenem logran inhibir la produccin de betalactamasas producidas por Enterobacterias, particularmente K. pneumoniae productora de KPC (73).

Imipenem/cilastatin/relebactam: es una combinacin antibitica que se encuentra en fases clnicas, est destinado para tratar infecciones complicadas de vas urinarias e intrabdominales. Relebactam es bsicamente similar a avibactam con la excepcin de un anillo de piperidina al grupo carbonilo del segundo carbono, posee la capacidad de inhibir betalactamasas y bloquear la habilidad bacteriana de romper antibiticos betalactmicos (74).

 

Prevencin

Las medidas teraputicas para el control de trasmisin contra los microorganismos productores de betalactamasas AmpC se basa en la correcta medicacin de pacientes con cuadros graves de infecciones tanto a nivel del sistema urinario como del respiratorio y lesiones intrabdominales. Adems, es factible que la poblacin sea educada por las autoridades pertinentes limitando el acceso de antibiticos de consumo pblico especialmente los frmacos pertenecientes a la familias de las cefalosporinas (75).

La prescripcin mdica en caso especficos reducira en gran medida las fallas teraputicas durante la evolucin clnica del paciente, por ello es necesario administrar los antimicrobianos siempre y cuando se conozca el perfil de sensibilidad de los microorganismos patgenos.

Los laboratorios clnicos deben establecer protocolos estrictos desde el momento que se recolectan las muestras hasta que se emiten los resultados. Sumado a lo anterior, los encargados del rea microbiolgica debern reportar los antibiticos de primera eleccin en caso de ser un microorganismo con moderada sensibilidad. Por el contrario, los antibiticos alternativos debern ser reportados cuando exista mecanismo de marcada resistencia desde el menos txico al mayor de acuerdo al sitio de infeccin.

La disminucin de trasmisin mediante los genes de resistencia difiere directamente en la interrupcin de la cadena de diseminacin bacteriana que ocurre a travs de los alimentos, agua, animales y personas que viajan frecuentemente, adems del mejoramiento de la sanidad de las comunidades y hospitales (76).

La OMS en la actualidad prioriza incrementar los esfuerzos de control para intensificar e implementar protocolos de deteccin oportuna de mecanismos emergentes de resistencia, as como intensificar medidas de prevencin y control de infecciones. Debido que la resistencia a los antimicrobianos (RAM) es una amenaza para la salud y el desarrollo mundial, a raz de esta problemtica ha sido enlistada como la dcima amenaza para la salud pblica donde est involucrada la economa de los pases por prolongadas estancias hospitalarias y la necesidad de adquisicin de medicamentos caros (77).

El MSP Ecuatoriano con el apoyo OPS/OMS, FAO, IICA, present un Plan Nacional para la Prevencin y Control de la Resistencia Antimicrobiana 2019-2023, donde se destaca a la RAM como un problema nacional de Salud Pblica por ser una amenaza global que requiere acciones de tipo multisectoriales con mayor nfasis en el mbito agropecuario especialmente en la produccin agrcola y pecuaria (78).

El Plan Nacional descrito anteriormente fue elaborado por diversas instituciones del pas donde se destaca al MSP, Ministerio de Agricultura y Ganadera y el Instituto Nacional en Salud Pblica. El objetivo general propuesto es reducir el riesgo de emergencia y propagacin de la resistencia a los antimicrobianos en la salud humana, animal, vegetal y medioambiental en el Ecuador (79).

El problema es tan grande que varios pases sudamericanos han iniciado planes para contrarrestar la RAM. Tal es el caso de Argentina, donde se resaltan sus principales objetivos y lneas estratgicas para controlar la RAM, entre las ms destacadas estn retrasar o impedir la emergencia y diseminacin de bacterias resistentes mediante la regulacin y fiscalizacin de la venta de antimicrobianos en conjunto con la promocin del uso responsable, prevencin y control de infecciones hospitalarias y establecimientos agropecuarios entre otros (80).

Lo mismo sucede en los pases centroamericanos, un ejemplo claro es Cuba que tiene un Sistema Nacional de Salud, en el cual integran instituciones conocidas como el Instituto de Medicina Tropical Pedro Kour (IPK) como centro nacional para la prevencin y control de las enfermedades infecciosas del pas. Entre sus funciones estn dirigir y coordinar la vigilancia de la RAM a travs de una red nacional integrada por 16 laboratorios distribuidos estratgicamente con la finalidad de detectar patgenos infecciosos emergentes tanto a nivel local como regional (81).

 

Conclusin

En la actualidad la presencia de pAmpC est adquiriendo cada vez ms relevancia desde el punto de vista clnico y epidemiolgico, especialmente cuando est asociado con otros mecanismos de resistencia. Las opciones teraputicas poco a poco van limitndose debido a la aparicin de nuevos mecanismos de resistencia como consecuencia los microorganismos alteraran otros sitios de accin antibitica aumentando el margen de accin hidroltica contra diversos antibiticos opcionales como las cefalosporinas de cuarta generacin y carbapenmicos.

La falta de deteccin de este tipo de betalactamasas en los laboratorios clnicos de Ecuador surge por escases de conocimiento del analista clnico, por ello es necesario aplicar mtodos fenotpicos descritos en este artculo en conjunto con la correcta lectura del antibiograma, con el objetivo de reducir en gran medida las fallas teraputicas en los hospitales. Principalmente si estamos frente a una bacteria que contiene nuevos mecanismos de resistencia del que se desconoce su perfil de sensibilidad.

La problemtica de RAM en el pas atemoriza constantemente a las instituciones responsables de la salud pblica, por este motivo es importante la ejecucin del plan de manera contundente desde las entidades grandes a las pequeas. Por otra parte, la principal finalidad es garantizar que las futuras generaciones puedan utilizar los antibiticos actuales por la poca disponibilidad que tienen los pases tercermundistas en la adquisicin de nuevos frmacos.

Por ltimo, algo alarmante que se destaca es la disminucin progresiva de antimicrobianos para tratar infecciones. Por esta razn es, de vital importancia intentar eliminar el problema de raz con la finalidad de reducir el porcentaje de mortalidad y morbilidad a nivel mundial, principalmente con nuevos antibiticos que posean menor capacidad de nefrotoxicidad.

 

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